¿Qué tan seguro es el EGCG?

Un breve análisis de la Epigalocatequina-3-galato, sus beneficios y su rol en la lucha contra el SARS-CoV-2.

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La epigalocatequina-3-galato (EGCG) es una de las principales catequinas del té verde. El EGCG interactúa directamente con las proteínas de la membrana plasmática y los fosfolípidos que estimulan las vías de señalización intracelular (1). Además, el EGCG se transporta a los compartimentos intracelulares, el citosol, las mitocondrias, los lisosomas y los núcleos, donde interviene en acciones biológicas adicionales. Estos diversos efectos dependen del tipo de célula, las condiciones de estrés y las concentraciones de EGCG (2).

Los estudios experimentales han demostrado que la epigalocatequina-3-galato (EGCG) puede prevenir la infección por varios tipos de virus, incluidos los coranoviridae (3-4). En estudios de acoplamiento molecular, el EGCG apareció como el candidato con mayor potencial terapéutico contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (5). Los ensayos clínicos doble ciego controlados por placebo muestran que EGCG redujo el riesgo de infección en un 75% en los trabajadores de la salud durante un brote del virus de la influenza H1N1 (6-7).

Pero, qué tan seguro es su consumo en humanos?

Se han realizado varios estudios para analizar toxicológicamente extractos de té verde y EGCG purificado, tanto en animales como en humanos. La evidencia toxicológica muestra que el daño hepático es el evento crítico más importante derivado del uso de extractos de té verde y, dentro de ellos, EGCG. Este daño está directamente relacionado con la dosis utilizada y la pureza de las catequinas utilizadas, además de la forma y vía de administración junto con el estado de ayuno o alimentación del organismo receptor (8).

El EGCG es absorbido rápidamente por el sistema intestinal, distribuido, metabolizado en el hígado y el colon, y puede ser reabsorbido en el intestino a través de la recirculación enterohepática. Los metabolitos resultantes se excretan a través de la bilis y el tracto urinario. Se ha observado que a mayor dosis de EGCG, la concentración plasmática de EGCG es proporcionalmente mayor de lo esperado, se postula que esto se debe a una saturación de la eliminación presistémica de polifenoles que se administran por vía oral (9).

En una revisión sistemática publicada por Hu (8), se evaluaron 104 estudios que evaluaron efectos adversos en humanos con la administración de té verde y extractos purificados del mismo, así como EGCG. Las dosis utilizadas oscilaron entre 29,5 y 4.000 mg de EGCG por día, con diferentes sujetos de estudio (desde sujetos sanos hasta sujetos con patologías), todos los estudios se realizaron en adultos, excepto uno con niños obesos. De los 104 estudios, 66 no mostraron efectos adversos. El resto de estudios mostró las alteraciones gastrointestinales como los efectos adversos más frecuentes; especialmente náuseas (22 estudios), dolor o malestar abdominal (17 estudios), diarrea (14 estudios), dispepsia / indigestión (12 estudios) y enzimas hepáticas elevadas (11 estudios). Menos frecuente fue el hallazgo de vómitos, estreñimiento y flatulencia. Ocasionalmente se detectaron efectos adversos relacionados con el contenido de cafeína del material, los cuales se relacionaron con nerviosismo, ansiedad e insomnio, reportados en algunos estudios.

48 estudios cumplen los criterios de los autores para evaluar la hepatotoxicidad. De estos, 37 no mostraron efectos adversos hepáticos. 11 estudios que muestran efectos adversos hepáticos. Todos administrados en cápsulas y la mayoría con Polifenol E (un extracto purificado de té verde que contiene 800 mg de EGCG). Ningún estudio, independientemente de la duración o pureza del material, mostró efectos adversos hepáticos a dosis iguales o inferiores a 676 mg / EGCG por día con el estómago vacío. Con respecto a la aparición de efectos adversos hepáticos, se observaron ya a los 10 días en sujetos sanos que usaban 800 mg de EGCG en ayunas; en sujetos que utilizaron el material de estudio con las comidas o en forma dividida, la aparición de efectos adversos hepáticos apareció en aquellos estudios que duraron más de 60 días (8).

Se estimó que la tasa de incidencia de efectos adversos fue del 4,9% según la aparición de eventos en el aumento de las enzimas hepáticas (111 eventos en 2269 personas que usaron extractos de té verde en 48 estudios). Con una amplia gama de efectos con las diferentes preparaciones y formas de administración: 0% cuando se administra como bebida (0 eventos / 675 sujetos), 7% cuando se administra en cápsulas (111 eventos / 1594 sujetos); la mayor incidencia fue en sujetos que usaban Polyphenon E (14,2%; 54 eventos / 380 sujetos), en comparación con el 5,2% de los que usaban otros extractos de té verde y el 0,8% (1 evento en 133 sujetos), en los que usaban EGCG puro (8 ).

La mayoría de los eventos adversos hepáticos, 98/111 eventos adversos hepáticos, que ocurrieron fueron de gravedad leve a moderada (elevación de las enzimas hepáticas menos de 5 veces el valor normal o bilirrubina menos de 3 veces el valor normal, sin otros síntomas clínicos). Se reportaron 13 eventos adversos graves en 5 estudios, de los cuales 9 resultaron del uso de 1.315 mg de extracto de té verde, equivalente a 843 mg de EGCG por día y 4 sujetos con el consumo de 800 mg de EGCG a través de Polyphenon E, en 4 estudios. No se observaron efectos adversos graves con un extracto de EGCG purificado. De estos 13 eventos adversos, 11 fueron de leves a moderados (elevación de las enzimas hepáticas superior a 5 veces el valor normal o bilirrubina superior a 3 veces el valor normal), no hubo muertes.

Solo en 3 de los 5 estudios que mostraron efectos adversos graves se refirió a la resolución. Lovera informa que los niveles de enzimas y bilirrubina volvieron a los niveles normales después de detener la intervención (10); García informó que los niveles volvieron a la normalidad con la suspensión de la administración de Polyphenon E (11). Dostal informó que de las 55 personas que presentaron efectos adversos, todas volvieron a la normalidad, excepto una en la que no se realizó seguimiento (12).

La hepatotoxicidad parece estar relacionada con la exposición interna al EGCG en el cuerpo. Las catequinas se eliminan del organismo después de la transformación de fase II, mediante la formación de sulfato de glucurónido y conjugados metilados, que son menos tóxicos que sus formas nativas (8). Lambert (13), postula que el daño hepático causado por EGCG se debe, en parte, a una lesión por estrés oxidativo, relacionado con una alta concentración plasmática de catequinas libres, que podrían incrementar la peroxidación lipídica hepática.

Algunos polimorfismos pueden tener un papel en la patogenia del daño hepático. Por ejemplo, sujetos con baja actividad en catecol-O-metil transferasa (COMT), una enzima involucrada en la metilación de catequinas, podrían ser más propensos a eventos de hepatotoxicidad (13-15). Sin embargo, esto no se ha probado en humanos (16,17).

Existe alguna evidencia en pruebas in vitro de que la administración de EGCG a hepatocitos con mitocondrias que tienen daño de membrana podría producir una alteración mayor, lo cual no ocurre cuando las membranas mitocondriales no están dañadas (18,19), lo que sugiere, si se comprueba in vivo, que las enfermedades mitocondriales podrían tener un papel como predisposición al daño hepático.

Otros efectos tóxicos asociados al EGCG

No hay evidencia de daño a la tiroides. Tampoco lo es la toxicidad olfativa y el daño del epitelio nasal. La evidencia actual muestra que el daño al corazón, riñón, páncreas, bazo, médula ósea y órganos reproductivos que se ha informado en modelos animales es secundario a efectos adversos graves gastrointestinales y hepáticos. De hecho, no se observan si no están asociados con efectos adversos gastrointestinales o hepáticos graves. No hay evidencia de un papel cancerígeno. No se ha demostrado que el papel de los extractos de té verde y EGCG sea mutagénico o genotóxico (8).

Se ha demostrado un papel del ECG en la pérdida de peso, demostrado en animales y seres humanos. Aparentemente debido al papel de las catequinas del té verde en el aumento de la lipogénesis (20).

EGCG tiene un perfil de seguridad favorable para el consumo humano, tiene una alta tolerancia a esta catequina en humanos. En múltiples ensayos clínicos controlados con placebo en los que se ha probado EGCG para diferentes propósitos terapéuticos en adultos, EGCG ha sido bien tolerado y no se han observado efectos adversos o secundarios significativamente diferentes a los del placebo. Dos ensayos clínicos aleatorios doble ciego en mujeres embarazadas a dosis de 500 mg / día en su tercer trimestre de embarazo confirmaron que el EGCG fue bien tolerado y seguro tanto para la madre como para la descendencia (21,22). Desde 2016, después de que salieran a la luz los resultados del ensayo TESDAD, el EGCG se ha utilizado con éxito como complemento nutricional en el tratamiento del déficit cognitivo en pacientes con síndrome de Down (23). La principal precaución a considerar es la posible toxicidad hepática en algunas personas expuestas a dosis altas. Aunque la frecuencia de daño hepático asociado con el uso de EGCG ha sido algo excepcional en la mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta ahora, se recomienda realizar un seguimiento de los pacientes con pruebas hepáticas de rutina para ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento si es necesario.

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Referencias:

1. Singh BN, Shankar S, Srivastava RK. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochem Pharmacol. 2011 Dec 15;82(12):1807–21.

2. Kim H-S, Quon MJ, Kim J-A. New insights into the mechanisms of polyphenols beyond antioxidant properties; lessons from the green tea

3. MATSUMOTO M. Inhibitory effects of epigallocatechin gallate on the propagation of bovine coronavirus in Madin-Darby bovine kidney cells. Animal Science Journal. 2005 Sep 11;76:507–12.

4. Roh C. A facile inhibitor screening of SARS coronavirus N protein using nanoparticle-based RNA oligonucleotide. Int J Nanomedicine. 2012 May;:2173–7.

5. Khan MF, Khan MA, Khan ZA, Ahamad T, Ansari WA. Identification of Dietary Molecules as Therapeutic Agents to Combat COVID-19 Using Molecular Docking Studies. 2020 Mar 27.

6. Matsumoto K, Yamada H, Takuma N, Niino H, Sagesaka YM. Effects of Green Tea Catechins and Theanine on Preventing Influenza Infection among Healthcare Workers: A Randomized Controlled Trial. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2011;11(1):15.

7. Furushima D, Nishimura T, Takuma N, Iketani R, Mizuno T, Matsui Y, et al. Prevention of Acute Upper Respiratory Infections by Consumption of Catechins in Healthcare Workers: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. 2020 Jan;12(1):4–12.

8. Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. The safety of green tea and green tea extracts consumption in adults – Results of a systematic review. Regulatory Toxicology and Pharmacology. Elsevier Inc; 2018 Mar 23;:1–72.

9. Lee MJ, Wang ZY, Li H, Chen L, Sun Y, Gobbo S, et al. Analysis of plasma and urinary tea polyphenols in human subjects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995 Jun;4(4):393–9.

10. Lovera J, Ramos A, Devier D, Garrison V, Kovner B, Reza T, et al. Polyphenon E, non-futile at neuroprotection in multiple sclerosis but unpredictably hepatotoxic: Phase I single group and phase II randomized placebo-controlled studies. Journal of the Neurological Sciences. 2015 Nov;358(1-2):46–52.

11. Garcia FAR, Cornelison T, Nuño T, Greenspan DL, Byron JW, Hsu C-H, et al. Results of a phase II randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Polyphenon E in women with persistent high-risk HPV infection and low-grade cervical intraepithelial neoplasia. Gynecologic Oncology. 2014 Feb;132(2):377–82.

12. Dostal AM, Samavat H, Bedell S, Torkelson C, Wang R, Swenson K, et al. The safety of green tea extract supplementation in postmenopausal women at risk for breast cancer: results of the Minnesota Green Tea Trial. Food and Chemical Toxicology. 2015 Sep;83:26–35.

13. Lambert JD, Sang S, Yang CS. Biotransformation of Green Tea Polyphenols and the Biological Activities of Those Metabolites. Mol Pharmaceutics. 2007 Sep 18;4(6):819–25.

14. Forester SC, Lambert JD. The catechol-O-methyltransferase inhibitor, tolcapone, increases the bioavailability of unmethylated (-)-epigallocatechin-3-gallate in mice. Journal of Functional Foods. 2015 Aug;17:183–8.

15. Wu AH, Tseng C-C, Van Den Berg D, Yu MC. Tea Intake, COMT Genotype, and Breast Cancer in Asian-American Women. Cancer Res. American Association for Cancer Research; 2003 Nov 1;63(21):7526–9.

16. Miller RJ, Jackson KG, Dadd T, Nicol B, Dick JL, Mayes AE, et al. A preliminary investigation of the impact of catechol-O-methyltransferase genotype on the absorption and metabolism of green tea catechins. Eur J Nutr. 2011 Mar 29;51(1):47–55.

17. Perry AH. Influence of COMT genotype polymorphism on plasma and urine green tea catechin levels in postmenopausal women. 2014 Sep 1.

18. Kucera O, Mezera V, Moravcova A, Endlicher R, Lotkova H, Drahota Z, et al. In VitroToxicity of Epigallocatechin Gallate in Rat Liver Mitochondria and Hepatocytes. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015;2015(14):1–10.

19. Weng Z, Zhou P, Salminen WF, Yang X, Harrill AH, Cao Z, et al. Green tea epigallocatechin gallate binds to and inhibits respiratory complexes in swelling but not normal rat hepatic mitochondria. Biochem Biophys Res Commun. Elsevier Inc; 2014 Jan 17;443(3):1097–104.

20. Hursel R, Westerterp-Plantenga MS. Catechin- and caffeine-rich teas for control of body weight in humans. Am J Clin Nutr. 2013 Oct 30;98(6):1682S–1693S.

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22. Zhang H, Su S, Yu X, Li Y. Dietary epigallocatechin 3-gallate supplement improves maternal and neonatal treatment outcome of gestational diabetes mellitus: a double-blind randomised controlled trial. J Hum Nutr Diet. 2017 Mar 6;30(6):753–8.

23. la Torre PharmD de R, de Sola PhD S, MD GH, MD MF, MD JP, MSc JR, et al. Articles Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gallate in young adults with Down’s syndrome (TESDAD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Neurology. Elsevier Ltd; 2016 Jun 2;15(8):801–10.